Célebre, em decorrência do famoso "grito" de independência proclamado por D. Pedro I, em 1822, a região em torno do rio Ipiranga (hoje Bairro do Ipiranga) sempre foi vista como um local que deveria retratar essa parte da história do Brasil.
Muito discutida durante o século XIX, a idéia de se criar no local um monumento comemorativo veio a concretizar-se em 1882, no momento em que foi escolhido o italiano Tommaso Bezzi para a execução de um projeto.

O edifício de grandiosas proporções, construído em dez anos (1885-1895), em estilo renascentista, seria antes de tudo um estabelecimentos de ensino científico; no entanto, um acervo advindo, principalmente, da coleção pessoal de um coronel paulista (Joaquim Sertório) facilitou a instalação do museu no local. Junto a uma estátua em homenagem ao "grito", (projeto do italiano Ettore Ximenez, em granito, com adornos em bronze e, em cujo subsolo se encontram os despojos de D. Pedro I e suas duas esposas) o Museu do Ipiranga, como é carinhosamente chamado pelos paulistanos, faz parte do conjunto denominado Parque da Independência.

Elaborado por uma equipe de paisagistas especialmente contratada para a ocasião, um jardim une o museu e o monumento ao outros edifícios existentes no local (há um viveiro de plantas, um museu de zoologia e uma outra casa histórica, cujo valor patrimonial ainda é discutido). Em estilo frânces, com repuxos e aléias em declive, o jardim está localizado em um terreno rebaixado, proporcionando assim, um maior destaque ao prédio do Museu. Buscando a compreensão da sociedade brasileira através de sua história, o Museu Paulista conta, em seu acervo de mais de 125 mil itens, com objetos indígenas, mobiliário, armaria, pinturas, ferramentas e outros instrumentos, muitos de uso pessoal, que retratam a vida do país, desde o idos de 1500 até 1950.
Com duas bibliotecas e secções que tratam de documentação arquivistica e iconográfica, o Museu ainda oferece laboratórios de conservação e restauro.